Arhiva lunii aprilie 2014

Extractul de struguri reduce riscul de cancer de san

Cancerul de san este a 2 a cauza de mortalitate prin cancer dupa cancerul pulmonary la femei. Desi incidenta cancerului de san a scazut mortalitatea asociata cu aceasta afectiune este inca ridicata. Sunt necesare mai multe eforturi pentru a depista in faze precoce si pentru a dezvolta terapii eficiente in tratarea acestei afectiuni. O abordare ar putea fi reprezentata de identificarea proteinelor anormale care semnalizeaza progresia acestei afectiuni. O astfel de proteina este aromataza al carei nivel este ridicat la persoanele care sufera de cancer de san in comparatie cu persoanele sanatoase. Studiile conduse de Eng et al. si Kijima et al. au aratat ca procianidinele si in special procianidina B2 care se gaseste in cantitati mari in struguri inhiba activitatea si expresia aromatazei care este responsabila de conversia androgenilor in estrogeni la nivelul celulelor canceroase. Extractul de struguri are efect sinergic cu doxorubicina inhiband cresterea celulelor neoplazice. Studiul sugereaza ca extractul de struguri poate fi folosit in combinatie cu doxorubicina pentru a potenta efectul medicamentului.

Un studiu condus de Mantena si colaboratorii concluzioneaza ca proantocianidinele continute in struguri inhiba potentialul metastatic al celulelor canceroase si reduce procesul de angiogeneza la nivelul tumorii.

Cercetatorii de la Facultatea de Farmacie a Universitatii de Medicina Calabria, Italia au publicat un studiu care sustine ca extractul de struguri, bogat in polifenoli, blocheaza efectele estrogenilor si poate preveni cresterea celulelor neoplazice (canceroase) la femeile care sufera de cancer mamar. Extractul de struguri a fost subiectul a numeroase studii stiintifice in ultimii ani rezultatele obtinute aratand ca aportul acestui extract reduce reiscul de a dezvolta afectiuni caridovasculare, cancer sau dementa. Oamenii de stiinta cred ca aportul de polifenoli continut in struguri poate prelungi durata de viata prin influentarea genei SIRT considerata a fi gena care prelungeste durata de viata.

In designul studiului oamenii de stiinta au utilizat linii celulare care exprima receptori pentru estrogeni pentru a evalua efectele extractului de struguri. Acestia au tratat diferite tipuri celulare cu solutii continand extracte de struguri si au comparat rezultatele obtinute cu celulele care nu au fost tratate. Rezultatele obtinute au aratat ca celulele tratate cu extract de struguri au prezentat o reducere multiplicarii si cresterii. Cercetarile ulterioare au aratat ca acest efect s-a datorat reducerii numarului de receptori pentru estrogeni determinate de administraea extractului.

Administrarea extractului de struguri inhiba cresterea celulelor tumorale in cancerul de san

Aceasta descoperire este prima de acest fel legand actiunea acestor polifenoli asupra unui tip particular de cellule canceroase. Echipa de cercetatori a concluzionat ca extractul utilizat a contracarat progresul tumoral inhiband cresterea, proliferarea si migrarea celulelor neoplazice rezistente la actiunea hormonilor. Acest fapt are implicatii pentru tratarea tumorilor de san care au dezvoltat rezistenta la terapia hormonala.

Este important de specificat ca actiunea extractului s-a exercitat doar asupra celulelor tumorale in timp ce celulele normale nu au fost afectate.
Autorii studiului atrag atentia ca pacientii nu trebuie sa utilizeze produsele continand extract de struguri ca unic preparat pentru tartamentul cancerului de san. Consultul medical si conduita terapeutica recomandata de medicii specialisti sunt obligatorii insa efectul protectiv al extractului ar trebui luat in considerare ca o componenta a programului de preventie a acestei afectiuni devastatoare.

Tratamentul cu statine poate determina cresteri ale aportului caloric si de grasimi

SAN DIEGO, CA

Persoanele carora le-au fost prescrise statine pentru tratamentul hipercolesterolemiei si-au crescut aportul caloric cu 10% si aportul de grasimi cu 14% arata un studiu observational desfasurt pe o perioada de 10 ani, in timp ce persoanele care nu consuma statine nu si-au modificat obiceiurile alimentare arata acelasi studiu.[1].

In plus, cercetatorii raporteaza ca utilizatorii de statine prezinta o crestere semnificativa a indicelui de masa corporala in comparatie cu persoanele care nu au tratament pentru reducerea nivellui lipidelor.

Rezultatele acestui studiu au fost prezentate in data de 24 aprilie la Conferinta Societatii de Medicina, cercetatorii afirmand ca utilizatorii de statine i-au crescut aportul caloric cu 192 kcal pe zi in perioada 2009-2010 comparativ cu perioada 1999-2000 si ca acest lucru a contribuit la cresterea indicelui de masa corporala care a fost echivalent cu o crestere in greutate de 3-5 kg.

“Cat timp ghidurile terapeutice recomanda ca pacientii sa evite sa ia in greutate, cresterea raportata a aportului caloric si cresterea mai rapida a indicelui de masa corporala intre utilizatorii de statine ar trebui sa constituie un motiv de ingrijorare,” a scris Dr Takehiro Sugiyama (Universitatea din Tokyo, Japonia) si colegii in JAMA: Internal Medicine, unde studiul a fost publicat. “In acord cu ghidurile terapeutice, pacientii care primesc statine ar trebui de asemenea sa ia toate masurile pentru a reduce aportul de grasimi, insa nu am observat nici un tipar al utilizarii statinelor cu controlul dietei.”

Dr Rita Redberg (Universitatea din California, San Francisco), editor al JAMA: Internal Medicine, afirma ca a tratat multi pacienti cu statine de-a lungul timpului si ca a observat “o falsa perceptie” a pacientilor care primesc tratament hipolipemiant[2]. Exista perceptia ca statinele pot compensa alegerile dietetice eronate si stilul de viata sedentar. Datele cresc ingrijorarea unui potential pericol in legatura cu utilizarea statinelor unde concentrarea pe reducerea nivelului colesterolului abate atentia de la a promova un stil de viata sanatos pentru a reduce riscul afectiunilor cardio-vasculare.

Utilizand datele furnizate de chestionarul National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), Sugiyama si colegii au examinat tendintele alimentarein timp ale utilizatorilor de statine si ale non-utilizatorilor in intervalul 1999 -2010. In acest interval procentul pacientilor tratati cu statine a crescut de la 7.5% in 1999 la 16.5% in 2010.

In 1999–2000, utilizatorii de statine consumau 2000 kcal/zi si mancau 71.7 g/zi de grasimi ambele valori fiind semnificativ mai mici prin comparatie cu non utilizatorii de statine. La momentu 2009–2010, s-a constatat o crestere semnificativa a numarului de calorii si a aportului de grasimi printre persoanele tratate cu statine in timp ce obiceiurile alimentare ale non utilizatorilor au ramas neschimbate.

Aportul caloric si de grasimi intre1999 si 2010

Caracteristica  Utilizatori statine    Non utilizatori p

Aport caloric (kcal/zi)

1999–2000             2000                           2179 0.007

2009–2010             2192                           2138 0.31

Aport grasimi(g/zi)

1999–2000              71.7                            81.2 0.003

2009–2010              82.0                            79.3 0.32

Referitor la obezitate s-a constatat o crestere de1.3-kg/m2 al indicelui de masa corporala intre 1999–2000 si 2009–2010 la utilizatorii de statine si o crestere de doar 0.4-kg/m2 la non utilizatori.

“O explicatie a acestui fenomen ar putea fi aceea ca utilizarea statinelor a creat perceptia ca nu mai trebuie respectate recomandarile dietetice. Este posibil ca pacienii care au constatat reduceri drastice ale nivelului LDL- colesterol in urma tratamentului cu statine sa nu mai fi respectat dieta” scriu cercetatorii. “Este posibil si ca medicii sa fi contribuit la acest proces schimband focusul consultului de la importanta regimului igieno-dietetic catre aderenta pacientului la tratament odata acesta inceput.

Dr Mahesh Patel (Universitatea de Medicina, Durham, NC), a afirmat ca aceasta analiza este interesanta pentru ca exploreaza un aspect putin studiat in medicina si anume interactiunea dintre medicatie si stilul de viata.

“Este tentant sa concluzionezi ca pacinetii care au primit tratament cu statine au adoptat o dieta mai liberala decat persoanele care nu au primit tratament, dar studiul face referire la o medie populationala si nu a urmarit aceeasi pacienti pe o perioada de 10 ani.”

Specialistii au fost de acord ca, in ciuda limitarilor acestui studiu, medicii trebuie sa nu piarda din vedere importanta respectarii de catre pacienti a regimului dietetic, adoptarea unui stil de viata sanatos.

Sursa : Medscape

 

 

Activitatea diaminoxidazei – intoleranta la histamină

Informatii generale

Intoleranta la histamină este consecinta unui dezechilibru intre histamina acumulată in organism si capacitatea de degradare a acesteia. Această afectiune nu este mediată prin anticorpi IgE, de aceea testele cutanate si dozările de IgE specifice vor da rezultate negative1;2.
Histamina este o amină biogenă prezentă in cantităti variabile in multe alimente. In mod normal histamina alimentară este rapid detoxifiată de către aminoxidaze; persoanele care prezintă o activitate redusă a acestor enzime au risc de a dezvolta intolerantă la histamină. Principala enzimă implicată in metabolismul histaminei ingerate este diaminoxidaza (DAO), proteină stocată in structurile veziculare asociate membranei plasmatice a celulelor epiteliale si eliberată in circulatie in prezenta stimulilor adecvati.
Scăderea capacitătii de degradare a histaminei datorită unei activităti DAO reduse poate determina o serie de manifestări clinice care mimează o reactie alergică: diaree, cefalee, urticarie, prurit, flushing, simptome rino-conjunctivale, bronhospasm, hipotensiune, aritmii cardiace. Intoleranta la histamină devine clinic manifestă cand organismul este incărcat cu histamină mai mult decat poate cataliza (consum de alimente bogate in histamină, alcool sau medicamente care eliberează histamină sau blochează DAO). Bolile alergice precum febra fanului sau sensibilizările la fungi reprezintă o sursă in plus de histamină care se adaugă la cea din alimente. Cel mai frecvent afectate sunt persoanele de sex feminin cu varste intre 30 si 55 ani.

Histamina apare in alimente datorită activitătii bacteriilor, printr-un proces de decaboxilare a aminoacizilor. De aceea se găseste in cantităti mai mari in alimentele fermentate (de exemplu, branză, varză murată sau vin) si bogate in proteine (de ex.exemplu, peste, carne si mezeluri).
Niveluri foarte mari se găsesc de asemenea in alimentele alterate2.
Nivelul de histamină creste odată cu perioada de păstrare a alimentelor de aceea acestea trebuie pregatite rapid, nu trebuie stocate mult si nu trebuie reincălzite! Datorita stabilitătii la căldură, histamina nu poate fi distrusă nici prin congelare, nici prin fierbere, prăjire sau coacere1.
In majoritatea cazurilor, deficitul DAO este dobandit ca urmare a unor afectiuni gastrointestinale care scad productia DAO sau a inhibării activitătii enzimatice prin consum de alcool si diverse medicamente. Cu toate acestea, studii recente au evidentiat o mare variabilitate individuală in expresia DAO la nivelul celulelor epiteliale intestinale si diverse polimorfisme la nivelul genei DAO asociate cu afectiuni gastrointestinale, care demonstrează existenta unei predispozitii genetice la un subgrup de pacienti cu intolerantă la histamină.
Pacientii diagnosticati cu deficit DAO pot beneficia de o dietă corespunzătoare care elimină alimentele cu un continut ridicat in histamină. Deoarece alcoolul creste permeabilitatea intestinală si prin aceasta nivelul histaminei in organism, se vor evita băuturile alcoolice la masă. De asemenea antialgicele (aspirina) facilitează o crestere a permeabilitătii intestinale.

Alimente cu un continut ridicat în histamină

Vinul si alte băuturi alcoolice

Histamina apare si in procesul de fermentatie alcoolică. Bacterii acidifiante ca Pediococcus
cerevisiae au fost identificate ca formatoare de histamină. Continutul in histamină este un criteriu
de calitate al vinului. In general vinurile rosii au un continut ridicat in histamină. Pot fi intalnite
concentratii de histamină de pană la 3000 microg/l in vinurile care dau in mod caracteristic cefalee.
Continutul mediu in histamină:

• Vin rosu: 60-3800 microg/l
• Sampanie: cca 670 microg/l
• Spumos: 15-80 microg/l
• Vin dulce: 80-400 microg/l
• Vin alb: 3-120 microg/l
• Bere: 20-300 microg/l

Peste

Categoriile de peste după consumarea cărora apar adesea simptome de intoxicare apartin familiei
Scombridae (macrou). De aceea in literatura engleză cazurile de intoxicatie sunt descrise sub
numele de “scombroid poisoning”. Pestii din această familie (mai ales tonul si macroul) au o
cantitate mare de carne rosie cu un continut crescut de histamină. Dar si la alte tipuri de peste s-au măsurat cantităti crescute de histamină: heringi, sardine si sardele. Productia de histamină este influentată de temperatura la care este tinut pestele pană la pregătirea sa culinară. In cazurile in care s-au găsit cantităti mari de histamină in conservele de ton sau macrou afumat, cercetările au dovedit că pestele n-a fost transportat in conditii de refrigerare corespunzătoare sau a fost depozitat inadecvat. In mod surprinzător s-au găsit cantităti mai mari de histamină in marinată decat in carnea de peste.
• Ton: pană la 8000 mg/kg
• Macrou afumat: pană la 788 mg/kg
• Macrou (conservă): pană la 15 mg/kg
• Sardină: pană la 1500 mg/kg
• Sardele: pană la 180 mg/kg
• Hering: pană la 12 mg/kg (mai ales marinat)

Lapte/branză

In timp ce laptele crud si cel de băut contine cantităti minime de histamină, unele sortimente de
branzeturi au niveluri ridicate. In general se consideră că nivelul de histamină creste cu maturarea si cu stocarea. Bacteriile incriminate sunt diversi lactobacili si streptococi.
• Emmentaler: 10-500 mg/kg
• Stilton (branza cu muceagai albastru): cca 160 mg/kg
• Gorgonzola: pană la 160 mg/kg
• Camembert: 10-300 mg/kg
• Parmezan: 10-580 mg/kg

Carne/mezeluri

Continutul in amine biogene in preparatele de carne este foarte divers. Unele sortimente de carnati pot contine cantităti relativ mari de histamină, in timp ce produsele proaspete abia dacă ating niveluri critice. Dar mai sunt si alte amine biogene prezente in carne. Cercetările au arătat că diaminele cadaverina si putresceina – ambele substraturi pentru DAO – sunt un indicator al
prospetimii cărnii.
• Salam: pană la 280 mg/kg
• Carnati cervelat: pană la 100 mg/kg
• Jambon Westfal: 40-270 mg/kg

Alte alimente

Otetul din vin rosu contine pană la 4000 7g/L histamină. In cazul ciocolatei continutul oscilează
intre 5-100 mg/kg, după sortiment1.

Medicamente care eliberează histamină sau inhibă DAO

- miorelaxante: pancuroniu, alcuroniu, D-tubocurarină
- narcotice: tiopental
- analgetice si antiinflamatorii: acid acetilsalicilic, metamizol, antiinflamatorii nesteroidiene,
opioide
- anestezice locale: prilocaină
- anti-hipertensive: verapamil, alprenolol, dihidralazină
- antiaritmice: propafenonă
- diuretice: amilorid
- antiemetice: metoclopramid
- antibiotice: cefuroxime, cefotiam, isoniazid, pentamidin, clavulanic acid, chorochină
- mucolitice: acetilcisteină, ambroxol
- bronhodilatatoare: aminofilină
- antagonisti de receptori H2: cimetidină
- chimioterapice: ciclofosfamidă
- antidepresive: amitriptilină2.

Recomandări pentru determinarea activitătii DAO

Testul este indicat la pacienti cu suspiciune clinică de intolerantă la histamină (prezenta a ≥ 2
simptome tipice cu răspuns favorabil la dieta fără alimente cu continut ridicat in histamină) după
excluderea altor afectiuni gastrontestinale, a mastocitozei sistemice (rezultat negativ pentru
triptază) si a alergiilor alimentare (teste cutanate si IgE specifice negative)2.
Pregătire pacient – a jeun1.
Specimen recoltat – sange venos1.
Recipient de recoltare – vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator.
Cantitate recoltată – minim 0.5 mL ser1.
Cauze de respingere a probei – specimen intens hemolizat, icteric, lipemic sau contaminat
bacterian1.
Prelucrare necesară după recoltare – se separă serul prin centrifugare si se transportă in conditii
de refrigerare1.
Stabilitate probă – serul este stabil 1 săptămână la 4-8°C1.
Metodă – REA (radioextracŃie): la proba de ser a pacientului se adaugă putresceina marcată cu
14C care constituie un substrat cu afinitate inaltă pentru DAO; sub actiunea DAO putresceina este
converită in delta-pirolină; cantitatea de pirolină obŃinută se corelează cu activitatea DAO din serul
pacientului1.

Valori de referintă si interpretarea rezultatelor

14-33 UI/mL: activitate enzimatică normală
< 3 UI/mL: activitate enzimatică redusă marcat (posibil deficit genetic). 3-10 UI/mL: activitate enzimatică scăzută; 10-14 UI/mL: activitate enzimatică in zona de granită; este posibil să apară manifestări clinice in cazul incărcării organismului cu histamină, de exemplu prin alergii floride sau alimentatie bogată in histamină (deficit latent); se recomandă eventual determinarea histaminei in sange. > 33 UI/mL: activitate enzimatică crescută (posibil inductie enzimatică in cadrul unui proces allergic activ).

Limite si interferente

In timpul sarcinii se pot inregistra valori DAO mult crescute, de aceea nu se recomandă efectuarea testului la pacientele gravide

Insomnia creste riscul de accident vascular cerebral

Rezultatele unui studiu populational extins arata ca insomnia creste riscul de accident vascular cerebral.

Cercetatorii din Taiwan au analizat foile de observatii a unui numar de 21.438 pacienti cu diagnostic de insomnie si a unui numar de 64.000 pacienti fara diagnostic de insomnie urmarind pe o perioada de 4 ani incidenta atacului vascular.

Resultatele au aratat ca pacientii suferind de insomnie au un risc cu 85% mai mare de a suferi de un atac vascular. Surprinzator riscul este mult mai mare la persoanele tinere, avand varste intre 18-34 ani, suferind de insomnie acestia prezentand un risc de 8 ori mai mare de a dezvolta AVC decat persoanele din aceeasi categorie de varsta dar care nu sufera de insomnie.

“Oamenii nu ar trebui sa accepte insomnia ca o afectiune usoara, desi suparatoare, care nu presupune riscuri de sanatate majore” a spus coautorul studiului, prof. Ya-Wen Hsu, de la Universitatea de Farmacie si Stiinta  Chia Nan, Taiwan.

Persoanele care sufera de insomnie cronica si in mod particular persoanele tinere trebuie sa se adreseze medicului care sa evalueze riscul de AVC si sa primeasca tratament adecvat. Cercetatorii din Taiwan recomanda screening-ul pentru diagnosticul de insomnie  in special la persoanele tinere. Tratarea insomniei este foarte importanta indiferent daca se apeleaza la medicamente sau terapie cognitiva.

Oamenii de stiinta sunt de acord ca concluziile studiului pot fi extinse , acestea fiind semnificative nu doar pentru populatia din Taiwan.

Studiul atrage atentia asupra riscului crescut de AVC la persoanele tinere suferind de insomnie cronica. Plecand de la rezultatele acestui studiu ar trebui descoperite semnele insomniei cronice la adultii cu varste cuprinse intre 18 si 34 de ani intr-un efort de a reduce incidenta AVC. Rezultatele acestui studiu sunt in linie cu rezultatele altor studii care subliniaza riscul de a dezvolta afectiuni severe (cum ar fi cancerul de prostate) prin deprivare de somn. Acest studiu este primul de acest fel care incearca sa cuantifice riscul intr-un grup populational larg sis a stabileasca daca riscul de AVC este diferit in functie de subtipurile de insomnie. Pe o perioada de 4 ani au fost urmariti 583 de participanti cu insomia cu insomnie si 962 de participanti fara insomnie. Rezultatele au aratat o rata mult mai mari de accidente vasculare la participantii care sufereau si de insomnie..

Desi incidenta AV creste cu varsta asocierea insomnie AV nu este relationata cu varsta.

Mecanismul prin care insomia produce cresterea riscului de AV nu este pe deplin inteles insa studiile arata ca insomnia poate afecta sanatatea aparatului cardiovascular prin intermediul unor procese inflamatorii sistemice, afectarea tolerantei la glucoza, a cresterii tensiunii arteriale sau prin hiperactivitate sistemului nervos vegetativ simpatic.

In concluzie este important sa tratati insomnia cu maximum de seriozitate, cereti sfatul medicului inainte ca afectiunea sa devina conica.

 

Extractele polifenolice pot controla tensiunea arteriala

 

Persoanele adulte cu varste de 55 de ani si peste aceasta varsta se confrunta cu risc ridicat de a dezvolta hipertensiune arteriala. Hipertensiunea arteriala necontrolata degradeaza sistemul vascular producand leziuni vasculare in intreg organismul si in mod particular la nivelul vaselor sanguine renale, oculare,cardiace si cerebrale. Cresteri moderate ale valorilor tensiunii arteriale produc cresteri semnificative ale riscului de infarct miocardic, atac vascular cerebral, insuficienta renala si orbire. Cercetatorii care au studiat capacitatea antioxidanta a extractului de struguri au descoperit ca aportul regulat de polifenoli care provin din struguri reduce tensiunea arteriala si reduce necesitatea de a primi medicatie antihipertensiva.

Sress-ul oxidativ este un factor care accelereaza si agraveaza leziunile produse he cresterea tensiunii arteriale. Efectele stress-ului se exercita prin stimularea eliberarii de angiotensina care prin mechanism de vasoconstrictie va determina cresteri ale valorilor tensiunii arteriale. Se considera ca substantele care reduc nivelul stress-ului oxidativ la nivel celular determina reducerea tensiunii arteriale.
Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei fac parte dintre  medicamentele cele mai prescrise in tratamentul hipertensiunii arteriale. Desi aceste preparate sunt eficiente ele aduc si o serie intreaga de efecte secundare/nedorite facandu-le in multe situatii dificl de tolerat. Studii recente arata ca reducerea tensiunii arteriale cu astfel de medicamente nu reduce semnificativ riscul de a dezvolta alte afectiuni cardiovasculare in timp ce reducerea valorilor tensionale cu preparate care contin polifenoli, dieta si activitati fizice reduce semnificativ probabilitatea de aparitie a afectiunilor associate.

Cercetatorii au comparat rezultatele administrarii de extract de struguri la subiecti cu sindrom metabolic. Pacientii au fost impartiti in 3 grupe, cei din primul grup au primit 150 mg extract struguri/zi, pacientii din grupul al 2- lea au primit 300 mg in timp ce pacientii din grupul al 3-lea au primit placebo. Dupa 4 saptamani pacientii din primele 2 grupuri au inregistrat reduceri ale valorilor tensionale cu 7 – 10%. Aceste valori au fost considerate semnificative statistic tinand seama ca nu s-a instituit regim dietetic si nici nu s-au facut recomandari pentru schimbarea stilului de viata. Cercetatorii considera ca acest extract poate fi utilizat pentru a preveni sit rata hipertensiunea arteriala.
Rodiile contribuie la reducerea tensiunii arteriale printr-un mecanism asemanator cu cel al extractului de struguri. Extractul de rodii contine polifenoli care reduc stress-ul oxidative la nivel cellular. De asemenea reduce nivelul angiotensinei din sange prevenind aparitia vasoconstrictiei. Rezultatele unui studio publicat in Atherosclerosis Journal arata ca aportul de polifenoli proveniti din rodie reduce activitatea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) cu 36% determinand reduceri ale valorilor tensiunii arteriale sistolice cu 5%.

Pentru persoanele care adopta un stil de viata sanatos nu este o surpriza ca mentinerea unei tensiuni arteriale in limite normale si reducerea riscului de afectiuni cardiovasculare nu se obtin in mod obligatoriu prin administrarea de medicamente de sinteza. Extractele naturale din struguri sau rodie furnizeaza beneficii reale pentru sanatate fara nici unul dintre efectele secundare sau adverse ale medicamentelor de sinteza.

Surse de informare:
http://journals.lww.com/cardiovascularpharm/…
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19608210
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11500191